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聚乙二醇化脂质体:免疫反应

更新时间:2023-04-13      点击次数:1032

聚乙二醇化是聚乙二醇(PEG)链的共价连接,目前被认为是增加稳定性和延长脂质体体内循环时间的有效方法。 纳米载体,如脂质体和可生物降解的聚合物纳米颗粒,是靶向药物递送治疗癌症和许多其他疾病的有前途的工具,其中许多载体已获得临床批准,可用于递送多种治疗方法[1-5]。它们结合了生物相容性和相对无毒的优点,并具有保护封装的有效载荷免受酶降解或其他不利条件的固有能力[6,7]。此外,它们已被证明通过改变药物的药代动力学特征来提高包封药物的治疗指数并降低其毒性[8,9]。 总的来说,这些优势导致纳米级药物载体在许多临床环境中获得批准,涉及各种小分子疗法和最近的siRNA。然而,基于纳米载体的疗法在医学中的广泛使用偶尔受到对载体潜在毒性的担忧的限制。


据报道,在动物实验中,具有某些物理和化学特性的纳米载体可以启动宿主免疫系统,导致包封药物的严重不良反应和/或缺乏治疗效果[10-12]。例如,发达的纳米载体的表面静电荷和/或粒径是定义这种免疫反应的基础[13]。在这些实验中,纳米颗粒基本上被免疫细胞识别为外来颗粒,从而诱导多级免疫反应。此外,据报道,纳米颗粒与循环血清蛋白(例如属于原代体液免疫系统的补充蛋白)相互作用,导致它们被单核吞噬细胞系统(MPS)细胞快速全身清除[14,15]。 单核吞噬细胞系统(MPS)由树突状细胞(DC),单核细胞和巨噬细胞组成,是先天免疫系统的一部分,在免疫反应的所有阶段对病原体和异物的吞噬作用起着关键作用。综上所述,这些与免疫系统的相互作用有可能影响给药纳米载体的体内命运,并可能损害其治疗性能。


聚乙二醇化是聚乙二醇(PEG)链的共价连接,目前被认为是增加稳定性和延长脂质体体内循环时间的有效方法。据报道,聚乙二醇化会阻碍循环中蛋白调理素吸附到脂质体表面,导致肝脏和脾脏中单核吞噬细胞对脂质体的清除增加[16,17]。因此,聚乙二醇化改善了脂质体以及包封治疗剂在循环中的停留时间。在药物递送领域,聚乙二醇化和非聚乙二醇化脂质体已获得多项临床批准。   聚乙二醇化脂质体制剂最成功的例子是Doxil®(封装抗癌药物阿霉素(DXR)的聚乙二醇化脂质体), 批准用于卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌和多发性骨髓瘤[18-20]。然而,聚乙二醇化脂质体引起了一些与脂质相关的副作用。在一些患者中,Doxil®在第一次注射时立即引起超敏反应。许多研究证实了补体活化在初次注射Doxil®治疗的患者中高达25%-45%的全身反应中的作用[12,21,22]。通过减慢Doxil®输注速率和给予患者用药前治疗,可以很好地控制这种反应[23,24]。多敏反应很少见于第二次及后续的Doxil®治疗[24]。初次注射时引起立即超敏反应。许多研究证实了补体活化在初次注射Doxil®治疗的患者中高达25%-45%的全身反应中的作用[12,21,22]。通过减慢Doxil®输注速率和给予患者用药前治疗,可以很好地控制这种反应[23,24]。多敏反应很少见于第二次及后续的Doxil®治疗[24]。初次注射时引起立即超敏反应。许多研究证实了补体活化在初次注射Doxil®治疗的患者中高达25%-45%的全身反应中的作用[12,21,22]。通过减慢Doxil®输注速率和给予患者用药前治疗,可以很好地控制这种反应[23,24]。多敏反应很少见于第二次及后续的Doxil®治疗[24]。24]多氧反应在第二次及以后的多克西尔®发作时很少见[24]。24]多氧反应在第二次及以后的多克西尔®发作时很少见[24]。


2.PEG的免疫原性
聚乙二醇(PEG)是一种生物惰性热弹性亲水聚合物,分子式为(C2nH4n+2On+1)。它是一种无毒、非离子的醚二醇,具有GRAS(通常被认为是安全的)设计,越来越多地用作食品添加剂和药物配方中的添加剂。在过去的几十年里,PEG被认为是非免疫原性的。然而,越来越多的证据表明,PEG可能比以前认识到的更具免疫原性。健康人中抗PEG抗体的日益增加支持了这一点,这些健康人越来越多地暴露于PEG添加剂[25,26]。例如,Armstrong等人[27]报告说,在健康献血者中,25%存在抗PEG抗体。后来, Yang和Lai[28]记录了在没有聚乙二醇化产品治疗史的患者中约42%的抗PEG抗体浓度更高。在未接受含PEG药物的健康个体中,预先存在的抗PEG抗体的患病率较高,这归因于频繁使用含PEG或PEG偶联的产品,这些产品是个人护理,美容和家庭清洁产品(例如肥皂,防晒霜,化妆品)以及加工食品中的常见成分。因此,Yang和Lai提出了PEG抗体形成的试探性机制,其中溃疡,擦伤和皮肤撕裂等各种调味品可能导致局部炎症反应和在PEG存在下诱导免疫反应。经常使用含有或与PEG耦合的产品,例如肥皂, 洗发水、牙膏、乳液或洗涤剂会导致PEG渗透到炎症部位,与免疫细胞接触会刺激抗PEG抗体的产生[28]。当人类受试者接受聚乙二醇化治疗时,预先存在的抗PEG抗体可能会引发对PEG的进一步免疫原性反应[25,26]。这些预先存在的和诱导的抗PEG抗体共同可能损害临床上对聚乙二醇化药物的反应[29-31]。 这些预先存在的和诱导的抗PEG抗体共同可能损害临床上对聚乙二醇化药物的反应[29-31]。 这些预先存在的和诱导的抗PEG抗体共同可能损害临床上对聚乙二醇化药物的反应[29-31]。


3.接枝PEG在纳米载体上的功能
如上所述,PEG已被用于脂质体、纳米颗粒和治疗性蛋白质等纳米载体的表面修饰,以增加其循环半衰期[32-36]。据报道,接枝在表面上的PEG增加了它们的亲水性并起到空间位阻屏障的作用,阻碍了纳米载体与参与MPS细胞识别载体的血清蛋白调理素之间的相互作用[17]。与非聚乙二醇化纳米载体相比,未被MPS细胞过早吸收的聚乙二醇化纳米载体(如聚乙二醇化脂质体、聚乙二醇胶束和聚乙二醇化蛋白)具有更大的机会达到并递送更高水平的治疗剂以靶向不缓解的器官。 这可能是由于聚乙二醇化在纳米载体表面上赋予的隐身特性,因此MPS细胞对聚乙二醇化纳米载体的摄取减少,这部分解释了为什么它们获得了许多临床批准[1,19,37,38]。

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