用于DACHPt递送的生物启发透明质酸和聚精氨酸纳米颗粒

铂类抗肿瘤药物是应用广泛的抗癌药物之一 用于治疗肺癌、结直肠癌、卵巢癌、头颈部癌、乳腺癌和膀胱癌[1]，[2]。顺铂是美国食品和药物管理局（FDA）于1979年批准的第一种化合物[3]，对癌症管理产生了深远的影响，现在通常用于肿瘤内科。然而，由于耐药性现象和剂量限制性引起的严重问题阻碍了其临床使用。为了克服这些限制，已经投入了大量精力来开发具有更好毒性特征和改进活性的新型类似物。修饰包括用草酸盐配体作为离去基团和二氨基环己烷（DACH）配体置换 反式-L异构体导致奥沙利铂（反式-L-二氨基环己烷草酸铂（II））。奥沙利铂是一种突出的第三代药物，保留了顺铂的抗肿瘤特性，而没有临床毒性[4]。除DNA损伤外，奥沙利铂还诱导核糖体生物发生应激[5]，并通过触发免疫原性细胞死亡（ICD）来帮助产生针对肿瘤的免疫反应[6]，[7]。尽管在疗效方面具有这些积极特征，但已有反复奥沙利铂给药周期的神经毒性[8]和肾衰竭病例的报道[9]，[10]。

在这种情况下，纳米药物通过降低药物毒性和通过组织或细胞靶向提高治疗效果，有望改善铂类抗癌治疗。到目前为止，已经做出了许多努力来开发捕获奥沙利铂或其衍生物的纳米载体[1]，[11]，[12]，[13]，[14]，[15]。与非包封药物相比，铂类药物在脂质体中的包封在几种肿瘤模型上显示出更高的抗癌活性[16]。MBP-426是一种携带奥沙利铂并用转铁蛋白装饰的脂质体制剂，目前正处于II.期临床开发阶段，与亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶联合用于治疗胃腺癌[17]。还研究了聚合物纳米颗粒（NP）和胶束的铂递送。 由N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺（HPMA）AP5346（ProLindac®，Access Pharmaceuticals，Inc.）与DACHPt偶联的NP在肿瘤生长抑制和安全性方面显示出优越的活性[18]，[19]。Cabral及其同事开发了一种由PEG-b-（聚）谷氨酸组成的共聚胶束，用于顺铂或（1，2-二氨基环己烷）铂（II）（DACHPt）封装[20]，[21]。与游离奥沙利铂相比，DACHPt胶束显著延长血液循环，肿瘤组织中蓄积更多[20]。2-二氨基环己烷）铂（II）（DACHPt）封装[20]，[21]。与游离奥沙利铂相比，DACHPt胶束显著延长血液循环，肿瘤组织中蓄积更多[20]。2-二氨基环己烷）铂（II）（DACHPt）封装[20]，[21]。与游离奥沙利铂相比，DACHPt胶束显著延长血液循环，肿瘤组织中蓄积更多[20]。

基于这一背景，本工作的目的是设计和开发一种由透明质酸（HA）和聚精氨酸（PA）等生物启发聚合物制成的新型NP系统，用于DACHPt封装[22]。选择HA和PA是因为它们具有无毒性、生物降解性和生物相容性[23]。HA是一种阴离子多糖，广泛用于生物医学应用[24]，[25]，[26]。它是一种糖胺聚糖，也是细胞外基质（ECM）的重要组成部分。此外，它可以特异性识别膜糖蛋白，例如被各种癌细胞过表达的CD44受体[27]，[28]。PA是一种阳离子聚氨基酸，由重复28至32个精氨酸部分组成，可被体内肽酶降解，确保高生物相容性[29]。对负载DACHPt的NP进行了优化， 评估物理化学特征及其细胞毒性活性 体外 针对胰腺（B6KPC3），肺癌（A549）和结肠（HT-29）癌细胞系。还评估了DACHPt负载NP通过量化HMGB1（高迁移率组框1）和ATP等警报因子的释放来诱导ICD的能力。还评估了癌细胞对这些纳米系统的摄取机制与CD44表达的相关性。最后， 体内 在健康小鼠静脉内给药（IV）后的药代动力学研究中评估了开发的NP的行为。